Gen yang sebelumnya tidak dikarakterisasi diperlukan untuk perbaikan DNA yang diidentifikasi

Sel -sel terus -menerus tunduk pada kerusakan DNA dari berbagai sumber internal dan lingkungan. Diperkirakan sel dapat mengalami hingga 100.000 lesi DNA per hari. Salah satu jenis lesi DNA yang paling berbahaya adalah rantai ganda DNA (DSB). Hanya DNA perbaikan PBB yang dapat cukup untuk menyebabkan mutasi atau kematian sel yang mengarah pada berbagai patologi yang meliputi kanker, kekebalan tubuh, penuaan prematur dan neurodegenerasi.

Untuk menanggapi matriks lesi DNA yang terjadi, sel -sel telah mengembangkan serangkaian langkah yang kompleks dan terkoordinasi yang menyiratkan pengakuan kerusakan DNA, penangkapan siklus sel dan aktivasi yang disebabkan oleh papan nama mesin perbaikan DNA, proses yang diketahui secara kolektif sebagai respons terhadap kerusakan DNA (DDR). Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan telah dibuat untuk memahami bagaimana proses ini dimulai. Namun, tahap posterior dari proses ini, termasuk reseksi DNA panjang -range, tidak dipahami dengan baik.

Dalam studi baru diterbitkan di dalam Biologi Sel AlamPeneliti di Fakultas Universitas Boston Universitas Boston, Rumah Sakit Umum Massachusetts (MGH) dan Sekolah Kedokteran Harvard, mengidentifikasi beberapa faktor kromatin yang tidak dikarakterisasi (protein yang mengatur ekspresi gen) yang direkrut untuk kerusakan DNA, termasuk gen ZNF280A. Penting untuk menekankan bahwa gen ini dihilangkan hemizygosly, yang berarti bahwa salah satu dari dua salinan alel tidak ada, pada subset pasien dengan sindrom perkembangan manusia yang disebut sindrom delion distal 22q11.2.

Menariknya, gen yang mengkodekan protein ZNF280A berada dalam kromosom 22 di lokus 22q11.2, lokus genetik yang sama yang hilang dalam subset 22q11.2 pasien dengan sindrom penghapusan distal. Pasien yang kehilangan lokus spesifik di mana gen ZNF280A memiliki karakteristik klinis yang relatif serius yang mencakup mikrosefali (kepala kecil yang tidak normal), cacat pendek dan pertumbuhan, keterlambatan pembangunan global, kerusakan kognitif dan sistem kekebalan tubuh yang tidak benar -benar (defisiensi kekebalan).

Semua karakteristik klinis ini umum pada gangguan manusia lain yang disebabkan oleh mutasi atau penghapusan pada gen perbaikan DNA yang diketahui. “Menurut penemuan kami bahwa ZNF280A adalah protein perbaikan DNA penting baru, kami tertarik untuk memahami apakah pasien ini mengalami cacat perbaikan DNA dan ketidakstabilan genom dalam sel mereka, sebagai akibat langsung dari ekspresi kurang dari Znf280a, dan bertanya -tanya apakah ini dapat menjelaskan beberapa karakteristik klinis mereka,” jelas penulis, dan bertanya -tanya apakah ini dapat menjelaskan beberapa karakteristik klinis mereka, “menjelaskan bahwa penulis, dan bertanya -tanya jika ini dapat menjelaskan beberapa karakteristik klinis mereka,” menjelaskan bahwa penulis, dan bertanya -tanya kepada The Corcropy bahwa ini dapat menjelaskan beberapa karakteristik klinis mereka, “menjelaskan bahwa penulis, dan bertanya -tanya kepada The Corcrepy, dan ini dapat menjelaskan beberapa karakteristik klinis mereka,” menjelaskan bahwa penulis, dan bertanya -tanya kepada The Corcropy. Untuk penelitian kanker di Rumah Sakit Umum Massachusetts dan Profesor Kedokteran di Fakultas Kedokteran Harvard.

“Sampai saat ini, identifikasi faktor -faktor kromatin dalam perbaikan DNA telah terbatas karena kurangnya metodologi deteksi kinerja tinggi. Selain itu, layar siRNA tradisional dan pendekatan deteksi sistem gugur terbaru telah terbukti menantang dalam konteks faktor kromatin, karena esensialitasnya untuk kelayakan sel.

“Penelitian kami saat ini memberikan bukti kuat bahwa pendekatan kami yang mengeksploitasi urutan bingkai pembacaan DNA terbuka (ORF) dalam konteks kinerja tinggi memiliki potensi untuk mengidentifikasi faktor -faktor kromatin yang tidak ditandai yang penting untuk perbaikan DNA yang mungkin telah hilang melalui pendekatan deteksi konvensional,” kata penulis korespondensi Thomas L. Clarke, Ph.D., profesor patologi dan kedokteran di Bu.

Para peneliti menggunakan pendekatan deteksi perbaikan DNA inovatif yang dikembangkan di Laboratorium Marestalavsky yang dirancang khusus untuk mengidentifikasi faktor -faktor kromatin yang direkrut untuk situs kerusakan DNA. Dengan menggunakan beberapa tes perbaikan DNA yang berbeda tetapi saling melengkapi, mereka mengkonfirmasi bahwa ZNF280A penting untuk memperbaiki DNA DSB.

Kemudian, para peneliti memprakarsai kolaborasi dengan dokter di Rumah Sakit Anak di Philadelphia, yang menjadi ahli terkemuka di sindrom penghapusan distal 22q11.2. Akibatnya, mereka dapat menggunakan garis sel yang diturunkan langsung dari pasien dengan sindrom ini dengan penghapusan spesifik di lokus genom di mana gen ZNF280A berada (22q11.2; LCR22D-LCR22E). Sel -sel ini telah meningkatkan kerusakan DNA dan rusak dalam perbaikan istirahat rantai ganda.

Secara khusus, mereka dapat memperkenalkan kembali ZNF280A dalam sel -sel ini yang sebagian menyelamatkan cacat perbaikan DNA ini, mengkonfirmasi bahwa tidak adanya ZNF280A adalah pendorong utama cacat perbaikan DNA dalam sel -sel ini, dan bahwa perbaikan DNA yang rusak mungkin merupakan pembayar pajak delet yang penting.

Para peneliti percaya bahwa studi di masa depan fokus pada pemahaman bagaimana ZNF280A diatur di dalamnya Ketidakstabilan GenomikSeperti kanker.